Universitätsklinik
für Innere Medizin II Innsbruck

Forschungsschwerpunkte

Anämie chronischer Erkrankungen (ACD): Hierbei handelt es sich um die häufigste Blutarmut bei hospitalisierten Patienten. Diese tritt vor allem bei Personen auf, die an Tumoren, chronischen Infektionen und Autoimmunerkrankungen leiden. Diese Anämie ist für die PatientInnen sehr belastend und führt auch verfrüht zum Tode. Wir sind einerseits an der Aufklärung jener pathophysiologischen Mechanismen interessiert, die zur ACD führen. Dabei konnten wir in zahlreichen Arbeiten zeigen, dass regulatorische Wechselwirkungen zwischen dem Immunsystem und dem Eisenstoffwechsel eine entscheidende Rolle spielen. Die überschießende Produktion eines erst kürzlich beschriebenen, hauptsächlich in der Leber produzierten Peptids Hepcidin scheint neben der gestörten Regulation des blutbildenden Hormons Erythropoietin die zentrale Rolle in der Entstehung der ACD einzunehmen. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen, befassen wir uns nun schon seit längerem mit der Entwicklung neuer Therapieprinzipien zur Behandlung dieser Blutarmut, da die bis dato zur Verfügung stehenden Therapien oft ineffizient sind. In unserem Labor wurden und werden verschiedene KandidatInnen hierzu getestet und wir konnten erstmals zeigen, dass eine Reduktion der pathologisch erhöhten Hepcidin Spiegel in der ACD zu einer signifikanten Verbesserung der Blutarmut führt. Weiteres versuchen wir die Effekte der Anämietherapie auf den Verlauf der zugrundeliegenden Erkrankung zu untersuchen und durch Identifizierung von spezifischen Laborparametern die optimale Therapie für PatientInnen mit chronischer Anämie zu identifizieren. Insbesondere gilt es einerseits einen Eisenmangel zu verhindern bzw. adäquat zu behandeln und andererseits eine inadäquate Behandlung zu vermeiden. 

Den zweiten Forschungsschwerpunkt stellen Untersuchungen zu "Host-Pathogen-Interaktionen" dar, also zu jenen Mechanismen, mit denen sich der Körper bzw. das Immunsystem vor dem Eindringen und der Ausbreitung von Mikroorganismen (Bakterien, Viren) oder Tumorzellen schützt. Wir untersuchen dabei die Funktions- und Wirkungsweise von natürlichen Resistenzgenen in Immunzellen (Makrophagen), die Rolle von Eisen in der Immunregulation (inkl. T-Lymphozyten) und die Bedeutung von Radikalen (wie Stickstoffmonoxid-NO und reaktiven Sauerstoffverbindungen) für den Verlauf von Infektionen mit intra- (Salmonellen, Listerien, Chlamydien) und extrazellulären (Escherichia .coli, Klebsiella, Staphylokokken) Bakterien, Viren (Hepatitis C) oder Pilzen.

Im Rahmen dieses wichtigen und großen Forschungsgebietes in unserem Labor wurden viele Einzelprojekte bereits erfolgreich durchgeführt. So fokussierten sich einige Arbeiten darauf, wie Eisen die Effektivität von Zytokinen (Interferon-Gamma, Tumor Nekrose Faktor Alpha) beeinflusst und wie natürliche Resistenzgene (NO, NRAMP-1) den Eisenmetabolismus regulieren und vice versa. So konnten wir zum Beispiel zeigen, wie eine Mutation im HFE Gen, das zur genetischen Hämochromatose führen kann, die Expression eines wichtigen Resistenzgenes Lipocalin/NGAL regulieren kann und damit das Überleben von Salmonelleninfektion beeinflusst. Laufende Projekte untersuchen derzeit die Rolle von Lipocalin in verschiedenen Infektions- und Entzündungsmodellen.

Besonders interessant erscheint, dass das Hormon Erythropoetin (EPO) die Aktivität der Immunantwort beeinflußt und Entzündungen abschwächen kann, was sich negativ für den Verlauf von Infektionen mit intrazellulären bakteriellen Erregern auswirkt, allerdings positive Effekte bei Autoimmunerkrankungen zeigt. Mechanismen wurden erstmalig in unserem Labor beschrieben und sind weiterhin Gegenstand unserer Forschungen in verschiedenen Krankheitsmodellen.

Unabhängig von den verschiedenen zugrunde liegenden Mechanismen ist es bemerkenswert, wie die Verminderung des Eisenangebotes eine Infektion bekämpfen kann. Im Rahmen unserer infektiologischen Forschung erkannten wir, dass möglicherweise ähnliche Zusammenhänge auch für Tumorwachstum und Metastasierung bestehen, wobei hier gegenläufige, durch Eisenmangel und Anämie bedingte Prozesse wie Hypoxie im Gewebe, das Tumorwachstum modifizieren können. Basierend auf diesen Ergebnissen suchen wir nach Ansatzpunkten, die Effektivität von natürlichen Immunmechanismen zu verstärken, die Eisenhomöostase zu modulieren und die Gewebehomöostase so zu verändern, dass dadurch die Therapie von Infektionskrankheiten und bestimmten Tumorerkrankungen verbessert wird. Dafür nützen wir modernste Methoden und etablieren neue bildgebende Verfahren, die uns sowohl die Beobachtung des Verlaufs einer Infektion als auch die Darstellung der Eisenströme sowohl auf zellulärer Eben als auch im gesamten Organismus ermöglichen sollen.

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung sind seit vielen Jahren die genetische Hämochromatose, wohl die häufigste Erbkrankheit in unserer Region, sowie transfusionsbedingte Eisenüberladungsstörungen. Ungefähr jeder 10. - 12. Tiroler ist Überträger des defekten Genes und etwa einer von 250-400 Menschen erkrankt (in Tirol geschätzt ca. 2000-3000). Bei der Hämochromatose kommt es zu einer ungezügelten Aufnahme von Eisen über den Darm. Da Eisen vom Körper nicht ausgeschieden werden kann, lagert es sich in der Leber, Bauchspeicheldrüse oder im Herzen ab. Das führt zur fortschreitenden Zerstörung dieser Organe und zur Entwicklung von Leberzirrhose, Diabetes und chronischer Herzschwäche. In früheren Arbeiten konnten wir zur Aufklärung jener Mechanismen beitragen, die zur Hämochromatose führen. Nunmehr sind wir bemüht, die dafür verantwortlichen Proteine, die das Eisen in den Körper schleusen, spezifisch durch Medikamente (Ionenkanal-Inhibitoren) zu blockieren und dadurch die Hämochromatose ebenso wie transfusionsbedingte Eisenüberladungszustände schon früh und gezielt behandeln zu können. Parallel dazu untersuchen wir wie durch spezifische Modulation der Eisenhomöostase der Verlauf anderer Erkrankungen wie Atherosklerose, Autoimmunkrankheiten und Infektionen, modifiziert werden kann und welche Mechanismen dabei zugrunde liegen.

Ein weiterer Schwerpunkt unseres Labors ist die Erforschung des HDL Stoffwechsels. HDL Cholesterin wird im allgemeinen als ‚gutes Cholesterin‘ bezeichnet, da es antiatherosklerotische Eigenschaften besitzt. Die Hauptfunktion von HDL besteht in dem Abtransport von überschüssigem Cholesterin aus atherosklerotischen Makrophagen, den sogenannten Schaumzellen, und dessen Abgabe an die Leber, von wo aus Cholesterin über die Galle ausgeschieden wird. Dieser Mechanismus wird Reverser Cholesterintransport (RCT) genannt: jedes Medikament, das den RCT anzukurbeln vermag, wird als atheroprotektiv angesehen. Unsere Arbeitsgruppe konnte als erste zeigen, daß Aspirin einen positiven Einfluß auf den Cholesterinegress aus Makrophagen hin zu HDL hat, und daß es den RCT fördert. Ebenso waren wir die ersten, die zeigen konnten, daß eine neuartige Klasse von Lipidsenkern, die sogenannten Leber-selektiven Schilddrüsenanaloga, den RCT von Makrophagen hin zur Leber fördern und vor Atherosklerose schützen. Aktuell untersuchen wir in Zusammenarbeit mit dem ‚Global Lipid Genetics Consortium‘, ob mittels GWAS Analysen im Menschen neu entdeckte Genloci einen Einfluß auf HDL und RCT haben; hierfür validieren wir die neuen Gene mittels Überexpression und knockout in verschiedenen Modellen.

Noch viele andere häufige Erkrankungen stehen in engem Zusammenhang mit dem Eisenstoffwechsel. was dazu führte, dass in unserem Labor die Rolle von Eisen in der Pathogenese der myokardialen Ischämie und bei chronischer Myokardschädigung untersucht wird, aber auch die Rolle von Eisen in der Angiogenese, Immunmodulation oder Gewebehomöostase.